العملية التي يمكن للخلية من خلالها قتل نفسها تسمى موت الخلية المبرمج (PCD). هذه الآلية لها عدة أنواع وتلعب دورًا مهمًا في فسيولوجيا الكائنات الحية المختلفة ، وخاصة الكائنات متعددة الخلايا. الشكل الأكثر شيوعًا والأكثر دراسة من CHF هو موت الخلايا المبرمج.
ما هو موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج هو عملية فسيولوجية مضبوطة للتدمير الذاتي للخلية ، تتميز بالتدمير التدريجي لمحتوياتها وتفتيتها مع تكوين حويصلات غشائية (أجسام موت الخلايا المبرمج) ، والتي تمتصها الخلايا البلعمية لاحقًا. يتم تفعيل هذه الآلية الجينية تحت تأثير بعض العوامل الداخلية أو الخارجية.
مع هذا النوع من الموت ، لا يتعدى محتوى الخلية الغشاء ولا يسبب التهابات. يؤدي عدم انتظام الاستماتة إلى أمراض خطيرة مثل الانقسام الخلوي غير المنضبط أو تنكس الأنسجة.
موت الخلايا المبرمج هو واحد فقط من عدة أشكال لموت الخلايا المبرمج (PCD) ، لذلك من الخطأ تحديد هذه المفاهيم. إلى المشاهيرتشمل أنواع التدمير الذاتي الخلوي أيضًا الكارثة الانقسامية ، والالتهام الذاتي ، والنخر المبرمج. لم يتم دراسة الآليات الأخرى لـ PCG بعد.
أسباب موت الخلايا المبرمج
يمكن أن يكون سبب تشغيل آلية موت الخلايا المبرمج هو العمليات الفسيولوجية الطبيعية والتغيرات المرضية التي تسببها العيوب الداخلية أو التعرض لعوامل سلبية خارجية.
عادة ، يوازن موت الخلايا المبرمج عملية انقسام الخلايا ، وتنظيم عددها وتعزيز تجديد الأنسجة. في هذه الحالة ، يكون سبب HGC هو بعض الإشارات التي تعد جزءًا من نظام التحكم في التوازن. بمساعدة الاستماتة ، يتم تدمير الخلايا أو الخلايا التي يمكن التخلص منها والتي أدت وظيفتها. وبالتالي ، فإن المحتوى المتزايد من الكريات البيض ، والعدلات والعناصر الأخرى للمناعة الخلوية بعد نهاية مكافحة العدوى يتم التخلص منها على وجه التحديد بسبب موت الخلايا المبرمج.
الموت المبرمج هو جزء من الدورة الفسيولوجية للأنظمة التناسلية. يشارك موت الخلايا المبرمج في عملية تكوين البويضات ، كما يساهم في موت البويضة في غياب الإخصاب.
مثال كلاسيكي على تورط موت الخلايا المبرمج في دورة حياة الأنظمة الخضرية هو سقوط أوراق الخريف. يأتي المصطلح نفسه من الكلمة اليونانية apoptosis ، والتي تُترجم حرفيًا إلى "السقوط".
يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا في التطور الجنيني والتكوين ، عندما تتغير الأنسجة في الجسم وضمور بعض الأعضاء. مثال على ذلك هو اختفاء الأغشية بين أصابع أطراف بعض الثدييات أو موت الذيل أثناء التحول.الضفادع.
يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج من خلال تراكم التغييرات المعيبة في الخلية الناتجة عن الطفرات أو الشيخوخة أو الأخطاء الانقسامية. يمكن أن تكون البيئة غير المواتية (نقص المغذيات ونقص الأكسجين) والتأثيرات الخارجية المرضية التي تتوسطها الفيروسات والبكتيريا والسموم وما إلى ذلك سببًا لإطلاق CHC. علاوة على ذلك ، إذا كان التأثير الضار شديدًا جدًا ، فإن الخلية لا تفعل ذلك. لديك الوقت لتنفيذ آلية موت الخلايا المبرمج ويموت نتيجة لذلك تطور العملية المرضية - النخر.
التغيرات المورفولوجية والهيكلية والكيميائية الحيوية في الخلية أثناء موت الخلايا المبرمج
تتميز عملية موت الخلايا المبرمج بمجموعة معينة من التغيرات المورفولوجية ، والتي يمكن ملاحظتها عن طريق الفحص المجهري في تحضير الأنسجة في المختبر.
السمات الرئيسية المميزة لموت الخلايا المبرمج تشمل:
- إعادة بناء الهيكل الخلوي ؛
- محتوى خلية الختم ؛
- تكاثف الكروماتين
- تجزئة أساسية ؛
- تقليل حجم الخلية ؛
- تجعد محيط الغشاء
- تشكيل فقاعة على سطح الخلية ،
- تدمير العضيات.
في الحيوانات ، تبلغ هذه العمليات ذروتها في تكوين الخلايا المبرمجة ، والتي يمكن أن تبتلعها كل من الخلايا الضامة وخلايا الأنسجة المجاورة. في النباتات ، لا يحدث تكوين أجسام موت الخلايا المبرمج ، وبعد تدهور البروتوبلاست ، يبقى الهيكل العظمي فيجدار الخلية.
بالإضافة إلى التغيرات المورفولوجية ، يصاحب موت الخلايا المبرمج عدد من عمليات إعادة الترتيب على المستوى الجزيئي. هناك زيادة في أنشطة الليباز والنوكلياز ، والتي تستلزم تفتيت الكروماتين والعديد من البروتينات. يزداد محتوى cAMP بشكل حاد ، يتغير هيكل غشاء الخلية. في الخلايا النباتية ، لوحظ تكوين فجوات عملاقة.
كيف يختلف موت الخلايا المبرمج عن النخر
يكمن الاختلاف الرئيسي بين موت الخلايا المبرمج والنخر في سبب تدهور الخلايا. في الحالة الأولى ، مصدر التدمير هو الأدوات الجزيئية للخلية نفسها ، والتي تعمل تحت رقابة صارمة وتتطلب إنفاق طاقة ATP. مع النخر ، يحدث التوقف السلبي عن الحياة بسبب تأثيرات ضارة خارجية.
موت الخلايا المبرمج هو عملية فسيولوجية طبيعية مصممة بطريقة لا تضر بالخلايا المحيطة. النخر هو ظاهرة مرضية غير منضبطة تحدث نتيجة لإصابات خطيرة. لذلك ، ليس من المستغرب أن تكون آلية ومورفولوجيا ونتائج موت الخلايا المبرمج والنخر معاكسة في كثير من النواحي. ومع ذلك ، هناك أيضًا قواسم مشتركة.
| خاصية العملية | موت الخلايا المبرمج | نخر |
| حجم الخلية | إنقاص | زيادة |
| سلامة الغشاء | صيانة | انتهكت |
| عملية التهابية | مفقود | يطور |
| طاقة ATP | إنفاق | غير مستخدم |
| تجزئة الكروماتين | متاح | الحاضر |
| انخفاض حاد في تركيز ATP | هو | هو |
| نتيجة العملية | البلعمة | إطلاق المحتويات في الفضاء بين الخلايا |
في حالة حدوث ضرر ، تقوم الخلايا بتشغيل آلية الموت المبرمج ، بما في ذلك من أجل منع التطور النخر. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن هناك شكل آخر غير مرضي من النخر ، والذي يشار إليه أيضًا باسم PCD.
الأهمية البيولوجية للاستماتة
على الرغم من حقيقة أن موت الخلايا المبرمج يؤدي إلى موت الخلايا ، فإن دوره في الحفاظ على الأداء الطبيعي للكائن الحي بأكمله كبير جدًا. يتم تنفيذ الوظائف الفسيولوجية التالية بسبب آلية PCG:
- الحفاظ على التوازن بين تكاثر الخلايا والموت
- تحديث الأنسجة والأعضاء ؛
- التخلص من الخلايا التالفة و "القديمة" ؛
- حماية ضد تطور النخر الممرض ؛
- تغيير الأنسجة والأعضاء أثناء التطور الجنيني والتكوين ؛
- إزالة العناصر غير الضرورية التي أدت وظيفتها ؛
- القضاء على الخلايا غير المرغوب فيها أو الخطرة على الجسم (متحولة ، ورم ، مصابة بفيروس) ؛
- الوقاية من العدوى
وبالتالي ، فإن موت الخلايا المبرمج هو أحد طرق الحفاظ على توازن الأنسجة الخلوية.
في النباتاتغالبًا ما يتم تشغيل موت الخلايا المبرمج لمنع انتشار البكتيريا الطفيلية الطفيلية التي تصيب الأنسجة.
مراحل موت الخلايا
ما يحدث للخلية أثناء موت الخلايا المبرمج هو نتيجة سلسلة معقدة من التفاعلات الجزيئية بين الإنزيمات المختلفة. تستمر التفاعلات على شكل سلسلة ، عندما تنشط بعض البروتينات البعض الآخر ، مما يساهم في التطور التدريجي لسيناريو الموت. يمكن تقسيم هذه العملية إلى عدة مراحل:
- الاستقراء.
- تفعيل البروتينات proapoptotic.
- تفعيل كاسباس.
- تدمير وإعادة هيكلة عضيات الخلية.
- تكوين الخلايا الأبوطوسية.
- تحضير شظايا الخلايا من أجل البلعمة.
توليف جميع المكونات اللازمة لبدء كل مرحلة وتنفيذها والتحكم فيها قائم على أساس وراثي ، ولهذا السبب يسمى موت الخلايا المبرمج بالموت الخلوي المبرمج. تفعيل هذه العملية يخضع لرقابة صارمة من الأنظمة التنظيمية ، بما في ذلك مثبطات مختلفة من CHG.
الآليات الجزيئية لموت الخلايا المبرمج
يتم تحديد تطور موت الخلايا المبرمج من خلال العمل المشترك لنظامين جزيئيين: الحث والمستجيب. الكتلة الأولى مسؤولة عن الإطلاق المتحكم به لـ ZGK. ويشمل ما يسمى بمستقبلات الموت ، Cys-Asp-proteases (الكاسبيز) ، وعددًا من مكونات الميتوكوندريا ، والبروتينات المؤيدة للاستماتة. يمكن تقسيم جميع عناصر مرحلة الاستقراء إلى مشغلات (المشاركة في الاستقراء) ومُعدِّلات توفر تحويلاً لإشارة الموت.
يتكون نظام المستجيب من أدوات جزيئية تضمن تدهور وإعادة هيكلة المكونات الخلوية. يحدث الانتقال بين المرحلتين الأولى والثانية في مرحلة سلسلة كاسباس الحالة للبروتين. بسبب مكونات كتلة المستجيب أن موت الخلية يحدث أثناء موت الخلايا المبرمج.
عوامل الاستماتة
التغييرات الهيكلية والمورفولوجية والكيميائية الحيوية أثناء موت الخلايا المبرمج يتم إجراؤها بواسطة مجموعة معينة من الأدوات الخلوية المتخصصة ، من أهمها الكاسبيسات والأنوية ومعدلات الغشاء.
Caspases عبارة عن مجموعة من الإنزيمات التي تقطع روابط الببتيد في بقايا الأسباراجين ، وتفتيت البروتينات إلى ببتيدات كبيرة. قبل بدء موت الخلايا المبرمج ، كانت موجودة في الخلية في حالة غير نشطة بسبب المثبطات. الأهداف الرئيسية للكاسبيسات هي البروتينات النووية.
نوكليازات هي المسؤولة عن قطع جزيئات الحمض النووي. من المهم بشكل خاص في تطوير موت الخلايا المبرمج CAD النوكلياز الداخلي النشط ، الذي يكسر مناطق الكروماتين في مناطق تسلسل الرابط. نتيجة لذلك ، يتم تشكيل شظايا بطول 120-180 زوجًا من النوكليوتيدات. التأثير المعقد للكاسبيسات والنوكليازات المحللة للبروتين يؤدي إلى تشوه وتفتت النواة.
معدّلات غشاء الخلية - كسر عدم تناسق الطبقة ثنائية الدهون ، وتحويلها إلى هدف للخلايا البلعمية.
الدور الرئيسي في تطوير موت الخلايا المبرمج ينتمي إلى الكاسبيسات ، والتي تنشط تدريجياً جميع الآليات اللاحقة للتدهور وإعادة الترتيب المورفولوجي.
دور كاسباس في الخلويةالموت
تشتمل عائلة كاسباس على 14 بروتينًا. لا يشارك بعضهم في موت الخلايا المبرمج ، بينما ينقسم الباقي إلى مجموعتين: مجموعة أولية (2 ، 8 ، 9 ، 10 ، 12) والمستجيب (3 ، 6 ، 7) ، والتي تسمى بطريقة أخرى كاسبيسات الطبقة الثانية. يتم تصنيع كل هذه البروتينات كسلائف - procaspases ، يتم تنشيطها عن طريق الانقسام التحلل للبروتين ، والذي يتمثل جوهره في فصل المجال الطرفي N وتقسيم الجزيء المتبقي إلى جزأين ، ثم يتم ربطهما لاحقًا إلى ثنائيات ورباعية الشكل.
الكاسبيسات البادئة مطلوبة لتنشيط مجموعة المستجيب التي تعرض نشاط تحلل البروتينات ضد البروتينات الخلوية الحيوية المختلفة. ركائز كاسباس الطبقة الثانية تشمل:
- إنزيمات إصلاح الحمض النووي ؛
- p-53 ؛
- بولي- (ADP- ريبوز)-بوليميراز ؛
- مثبط لـ DNase DFF (يؤدي تدمير هذا البروتين إلى تنشيط نوكلياز CAD الداخلي) ، إلخ.
مثبط البروتين
العدد الإجمالي لأهداف الكاسبيسات المستجيب هو أكثر من 60 بروتينًا.
لا يزال تثبيط موت الخلايا المبرمج ممكنًا في مرحلة تنشيط procaspases البادئة. بمجرد تنشيط الكاسبيسات المستجيبة ، تصبح العملية لا رجعة فيها.
مسارات تنشيط موت الخلايا المبرمج
يمكن نقل الإشارة لبدء موت الخلايا المبرمج بطريقتين: المستقبل (أو الخارجي) والميتوكوندريا. في الحالة الأولى ، يتم تنشيط العملية من خلال مستقبلات موت محددة تستقبل الإشارات الخارجية ، وهي بروتينات من عائلة TNF (عامل نخر الورم) أو روابط Fas الموجودة على السطحقاتل تي.
يتضمن المستقبل مجالين وظيفيين: واحد عبر الغشاء (مصمم للارتباط بالرابط) و "مجال الموت" الموجه داخل الخلية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. تعتمد آلية مسار المستقبل على تكوين مجمع DISC الذي ينشط الكاسبيسات البادئة 8 أو 10.
يبدأ التجميع بتفاعل مجال الموت مع بروتينات المحول داخل الخلايا ، والتي بدورها تربط وحدات procaspases البادئة. كجزء من المجمع ، يتم تحويل الأخير إلى caspases نشطة وظيفيًا ويؤدي إلى مزيد من سلسلة موت الخلايا المبرمج.
تعتمد آلية المسار الداخلي على تنشيط سلسلة التحلل البروتيني بواسطة بروتينات ميتوكوندريا محددة ، يتم التحكم في إطلاقها بواسطة إشارات داخل الخلايا. يتم إطلاق مكونات العضية من خلال تكوين مسام ضخمة.
يلعب Cytochrome c دورًا خاصًا في الإطلاق. بمجرد دخوله إلى السيتوبلازم ، يرتبط هذا المكون من سلسلة النقل الكهربائي ببروتين Apaf1 (عامل تنشيط البروتياز الأبوطوزي) ، مما يؤدي إلى تنشيط هذا الأخير. ثم يتم ربط Apaf1 بـ procaspases البادئة 9 ، والتي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج بواسطة آلية التعاقب.
يتم التحكم في المسار الداخلي بواسطة مجموعة خاصة من البروتينات من عائلة Bcl12 ، والتي تنظم إطلاق المكونات الغشائية للميتوكوندريا في السيتوبلازم. تحتوي العائلة على كل من البروتينات المؤيدة للاستماتة والمضادة للاستماتة ، والتي يحدد التوازن بينها ما إذا كان سيتم إطلاق العملية.
أحد العوامل القوية التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج بواسطة آلية الميتوكوندريا هي رد الفعلأشكال الأكسجين. محفز مهم آخر هو بروتين p53 ، الذي ينشط مسار الميتوكوندريا في وجود تلف الحمض النووي.
أحيانًا تجمع بداية موت الخلايا المبرمج بين طريقتين في آنٍ واحد: خارجي وداخلي. هذا الأخير عادة ما يعمل على تعزيز تنشيط المستقبل.
